Sem o conhecimento dos humanos, os cachorros vêm há centenas de ano combatendo os gatos, que pretendem dominar os homens e tratá-los como verdadeiros tiranos. Porém, quando um gato chamado Sr. Tinkles (Sean Hayes) inicia um plano que irá acabar com a população de cães que protege os humanos, uma equipe de agentes caninos e um leal filhote chamado Lou (Tobey Maguire) decidem proteger a humanidade e livrá-la da escravidão que os gatos desejam impôr a eles.
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